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      Hippo 通路-YAP 治療癌癥的關鍵靶標-北京博奧森生物技術有限公司
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      Hippo 通路-YAP 治療癌癥的關鍵靶標
      發表者:北京博奧森生物      發表時間:2021-12-9


      一.Hippo signaling pathway (河馬信號通路)介紹

      河馬信號通路又稱“河馬通路”或 “Hippo” 通路,它是一種激酶的抑制生長的級聯反應,能夠通過操控細胞的增殖,分裂及死亡來控制動物的組織生長和器官大小。其主要功能包括管理胚胎發育,器官生長,組織再生,干細胞多功能性等。當通路被非正常抑制時,動物的組織器官將會過度增殖并導致腫瘤的產生。并且它從果蠅到哺乳動物之間都有很強的進化保守性。


      二.Hippo 通路的主要效應因子 YAP

      Hippo 通路是由多個保守激酶組成的,其中 YAP (Yes associated protein)是通路的主要效應因子,作為一個轉錄共激活因子處于通路的末端,能夠控制下游基因的表達。YAP 和 TAZ (Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) 是兩種重要的的轉錄共激活因子,大部分功能相互重疊,也有各自獨特的功能。正常情況下 MST1/2 (mammalian sterile 20-like kinase)、LATS1/2 (large tumor supressor gene) 等蛋白激酶會通過磷酸化來抑制 YAP 和 TAZ 在細胞中的活性使其處于低表達或不表達狀態。而 Hippo 信號的上調能夠促進 LATS 激酶的激活,LATS 通過抑制轉錄共激活蛋白 YAP 和 TAZ 的活性來控制基因表達。當 Hippo 信號下調或通路上游分子發生突變時,表達增加的 YAP 和 TAZ 將會促進不受控制的細胞增殖。

      圖1. 開啟和關閉狀態的河馬通路

      圖片來源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27589805/#&gid=article-figures&pid=figure-1-uid-0


      三.YAP 控制下游靶基因的方式

      Hippo 信號通過抑制脊椎動物的轉錄共激活蛋白 YAP 和 TAZ 或其果蠅中的同源蛋白 Yorkie (Yki) 來影響細胞表型。在果蠅的 Hippo 通路中,當 Yki 上游的激酶級聯被激活時,Yki 被 Wts 蛋白激酶磷酸化,從而增強 Yki 的活性。因其與細胞質支架蛋白 14-3-3 結合阻止 Yki 核易位,非磷酸化的 Yki 會通過核孔進入細胞核來實現基因的表達。YAP 缺少與 DNA 結合的區域,其主要通過與 DNA 啟動子區域相結合的轉錄因子結合來促進 DNA 轉錄過程。YAP 和 TAZ 通常情況下通過與 TEADs (TEA domain transcription factors) 結合形成 YAP-TEAD 異二聚體并與包括Taiman、GAGA、AP-1 和 β-catenin 在內的其他轉錄因子相互作用,誘導促生長基因的表達。YAP 蛋白與其他 DNA 結合蛋白結合有時會出現在特定的生物學環境中,或者控制特定的下游基因。

      Hippo 激酶級聯反應在發育過程中通過 Yki 或 YAP 蛋白磷酸化來實現對組織器官大小的調控。抑制 Hippo 通路會促進器官的生長,而激活通路會抑制生長。Hippo 通路也和其他通路相互作用進行生長調控,例如 Wnt 和 β-catenin 通路也在腫瘤的形成中發揮了重要的作用。


      四.Yki 與 YAP 的上游級聯反應

      Hippo 通路最早于 2003 年在果蠅中發現,哺乳動物的 Hippo 通路于 2007 年才被相對完整的認知。而上游的調控因子和激酶的級聯反應在哺乳動物身上都有同源的蛋白系列。非典型的鈣黏蛋白 Fat 可以通過頂端蛋白 Ex 激活 Hippo 通路的跨膜蛋白,激活的 Ex 蛋白和其他兩種頂端蛋白 Kibra 和 Merlin (Mer) 形成一個復合物,通過將通路相關的激酶定位到細胞膜上來刺激激酶級聯反應的開始。Hpo 是一種 Ser/Thr 激酶,Hpo 可以結合并磷酸化 Sav。Sav 是一種具有調節功能并含有 ww 結構域的蛋白,Hpo 可以通過它促進 Wts 的磷酸化。Hpo 可以磷酸化 Mats,激活的 Mats 可以和 Wts 結合并增強其活性,幫助其對 Yki 或YAP 和 TAZ 進行磷酸化。

      圖2. 果蠅(左)與哺乳動物(右)的河馬通路

      圖片來源:https://www.frontiersin.org/files/Articles/441010/fcell-07-00033-HTML/image_m/fcell-07-00033-g001.jpg


      五.YAP 與癌癥的關系

      鑒于轉錄調節因子 YAP 和 TAZ 在發育、組織內穩態和癌癥中的顯著生物學特性,它們是人們關注的焦點。YAP 和 TAZ 活性對于整個器官的生長、組織更新和再生過程中組織特異性祖細胞的擴增以及細胞增殖至關重要,因此 YAP 和 TAZ 的受控激活可用于再生醫學。在腫瘤中,YAP 和 TAZ 可以將癌細胞重新編程為腫瘤干細胞,并引發腫瘤的發生、發展和轉移。因此,YAP 和 TAZ 是癌癥和再生醫學中有重要的治療靶點。

      圖3. 腫瘤細胞和腫瘤干細胞的區別

      圖片來源:http://nanomedicine.ustc.edu.cn/2014/0516/c10432a115624/page.htm


      六.YAP 的其他作用

      YAP 和 TAZ 也是細胞物理性質的主要傳感器,由細胞結構、形狀和極性定義。YAP 和 TAZ 的激活也反映了細胞的“社會性”行為,包括細胞粘附和細胞從組織結構和周圍細胞外基質 (ECM) 接收的機械信號。同時,YAP 和 TAZ 與形態發生信號 (如Wnt生長因子) 有關系,也受 Rho、GPCRs 和甲羥戊酸代謝的調節。因此,YAP 和 TAZ 出現在信號連接的中心,通過該信號連接,細胞根據其自身的形狀、空間位置和生長因子環境來控制其行為。


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      英文名稱

      貨號

      應用

      種屬

      PubMed

      YAP1

      bs-22475R

      WB

      Hu, Mo, Rt, Chi, Pg, Rab, Zeb, Sheep

      -

      YAP1

      bs-3605R

      WB, IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab

      5

      TEF4

      bs-8212R

      IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Dog, Cow, Hor, Rab

      -

      TEF3

      bs-9603R

      IHC, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Rab, Zeb

      -

      TAZ

      bs-12367R

      WB, IHC, FCM, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt

      2

      SAV1

      bs-17245R

      IHC, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab, Sheep

      -

      Phospho-YAP1 (Tyr407)

      bs-3476R

      WB, IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab

      -

      Phospho-YAP1 (Ser127)

      bs-3475R

      IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Hor, Rab

      3

      Phospho-YAP1 (Ser127)

      bsm-52214R

      IHC, FCM, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt

      1

      Phospho-Mst2 (Thr180)

      bs-4634R

      WB, IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Rab

      -

      Phospho-Mst1(Thr183) + Mst2(Thr180)

      bs-3294R

      WB, IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab

      3

      Phospho-MST1 (Thr183)

      bs-4635R

      WB, IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Chi, Cow, Hor, Rab

      -

      phospho-LATS2 (Ser83)

      bs-4082R

      WB, IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor

      1

      phospho-LATS1+LATS2 (Thr1079 +Thr1041)

      bs-7913R

      WB, IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab

      8

      Phospho-LATS1 (Thr1079)

      bs-3245R

      WB

      Hu, Mo, Rt

      -

      Phospho-LATS1 (Ser909)

      bs-3246R

      WB, IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab

      3

      phospho-14-3-3 Tau (Ser232)

      bs-13774R

      IHC, FCM, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt, Pg, Cow, Hor, Sheep

      -

      phospho-14-3-3 protein zeta (Ser58)

      bs-3000R

      WB, FCM

      Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab

      -

      phospho-14-3-3 epsilon (Thr232)

      bs-5590R

      FCM

      Hu, Mo, Rt, Cow, Sheep

      -

      phospho-14-3-3 beta + zeta (Ser186 / Ser184)

      bs-13773R

      WB, IHC, FCM, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor

      -

      pan 14-3-3

      bs-9654R

      WB, FCM

      Hu, Mo, Rt, Pg, Cow, Sheep

      -

      Mst2

      bs-4663R

      WB, IHC, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab

      -

      MST1/MST2

      bs-8477R

      IHC, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab, Zeb, Guinea Pg, Cat, Chim, Rhesus monkey, Gorilla, Tilapia, Orangutan, Xenopus tropical

      1

      MST1

      bs-28134R

      WB

      Hu, Mo, Rt, Chi, Cow ,Hor, Rab

      -

      MST1

      bs-3504R

      WB, IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Dog, Cow, Hor, Rab

      -

      LATS2

      bs-4081R

      IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab

      4

      LATS1

      bs-2904R

      WB, IHC

      Hu, Mo, Rt, Chi, Pg, Cow, Hor, Rab

      -

      14-3-3 zeta+delta

      bs-6790R

      WB, FCM

      Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab

      -

      14-3-3 Tau

      bs-12419R

      WB, IHC, FCM, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Sheep

      -

      14-3-3 sigma

      bs-12422R

      WB, IHC, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Hor, Rab, Sheep

      2

      14-3-3 gamma

      bs-12421R

      IHC, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt, Dog, Hor, Rab, Zeb, Sheep

      -

      14-3-3 family protein

      bs-2017R

      WB, IHC, IF

      Wheat, Oat, Apple

      -

      14-3-3 epsilon

      bs-2340R

      WB, IHC, IF

      Hu, Mo, Rt, Chi, Cow, Rab, Sheep

      -

      14-3-3 beta

      bs-12420R

      WB, IHC, IF, ICC

      Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor

      1

      14-3-3 Alpha + Beta + Gamma + Delta+ Epsilon

      bs-0237R

      WB, IHC, FCM, IF

      Hu, Mo, Rt, Sheep, Fruit Fly, yeast

      -

      14-3-3

      bsm-52728R

      WB

      Hu, Mo, Rt

      -

      *產品信息以官網為準:www.sznuigl.com


      Reference list:

      Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M. The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond. Physiol Rev. 2014 Oct;94(4):1287-312.

      doi: 10.1152/physrev.00005.2014. PMID: 25287865.


      Misra, Jyoti R, and Kenneth D Irvine. “The Hippo Signaling Network and Its Biological Functions.” Annual review of genetics vol. 52 (2018): 65-87.

      doi: 10.1146/annurev-genet-120417-031621


      Varelas X. The Hippo pathway effectors TAZ and YAP in development, homeostasis and disease. Development. 2014 Apr;141(8):1614-26.

      doi: 10.1242/dev.102376. PMID: 24715453.


      Juan WC, Hong W. Targeting the Hippo Signaling Pathway for Tissue Regeneration and Cancer Therapy. Genes (Basel). 2016 Aug 30;7(9):55.

      doi: 10.3390/genes7090055. PMID: 27589805; PMCID: PMC5042386.


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